多受体平衡紊乱导致的CRH过度驱动与抑郁症发病的新机制

周江宁

中国科学技术大学生命科学学院

近年来抑郁症发病的应激假说受到高度关注。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是调节应激反应的关键系统，被认为是许多抑郁症症状和体征产生的共同通路。其中下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元具有整合心理和物理刺激的功能，故被公认为应激反应的中枢驱动力。但是，在抑郁症状态下CRH调控的分子机制不清，CRH与抑郁症的因果关系尚存争议。我们以核受体家族对下丘脑室旁核CRH神经元的调控为切入点，探讨了CRH的活性与抑郁症发病之间的关系。

女性青春期后患抑郁症的风险比男性高一倍。长期以来，人们就认识到抑郁症的性别特征可能与HPA轴和下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的相互作用有关，但是具体机制不清。我们的问题是：两者相互作用的靶细胞基础为何？为回答这一问题，我们观察了雌激素受体（ER）与CRH神经元在抑郁症患者下丘脑室旁核的共表达。结果显示，CRH神经元上存在有ERα受体，在抑郁症患者ERα与CRH共存的神经元数目明显高于对照组Brain （2005）。该结果为雌激素调控CRH的活性，即HPG轴和HPA的交互作用提供了细胞受体水平的结构基础。我们进一步探讨了雌激素调控CRH的分子机制。发现雌激素可显著诱导内源性CRH的表达，突变CRH启动子区的两个1/2ERE后，雌激素受体介导的CRH启动子活性上调的水平明显降低。其中，距转录起始位点较近的316位点在转录激活中起了更重要的作用（Brain Res. 2008）。与雌激素受体相对应的是雄激素受体，我们发现，雄激素受体也与室旁核内CRH神经元共表达，在内源性表达CRH的成神经细胞瘤系，我们进而阐明CRH基因启动子部位存在雄激素反应单元，并证实雄激素通过雄激素受体并与ARE结合而对CRH基因表达起直接抑制作用（Mol Psychiatry. 2006）。有趣的是，我们接下来的实验发现雄激素的代谢产物，3β-diol发挥了类雌激素样作用。应激情况下3β-diol能显著降低在强迫游泳条件下大鼠的不动时间。体外实验进一步发现， 3ß-diol可通过ER通路显著增加CRH和AVP启动子的活性。提示3ß-diol可通过作用于CRH和AVP启动子上的ER反应单元（ERE）直接调控其活性（Neuropharmacology 2008）。

上述工作证实，雌激素受体可促进CRH的表达，而雄激素受体则可抑制CRH的表达，两者的动态平衡参与调节了CRH的活性水平，为解释抑郁症发病的性别特征提供了理论基础。

为了从另一个角度去进一步验证HPA轴在抑郁症发病机制中的作用，我们选择了糖皮质激素受体（GR）为靶点。GR是经典的类固醇类激素受体，对脑内情绪调节的相关结构具有重要的作用。海马的突触可塑性与情绪的学习和记忆密切相关，我们假设：抑郁症的症状和发病与海马突触蛋白synapsin I的表达有关，而mifepristone作为糖皮质激素受体的拮抗剂可以调节这种变化。我们观察了慢性不可预见性温和应激（CUMS）抑郁模型大鼠海马synapsin I的表达情况，同时观察了抑郁相关行为。结果显示，经过21天的CUMS，海马synapsin I的表达出现了区域性变化，即在DG/CA3区增加，而在CA1区减少。相关分析提示海马CA1区synapsin I表达的减少与DG/CA3区synapsin I增加显著相关。同时，这种区域性synapsin I表达的变化与抑郁行为密切相关。一周的mifepristone的治疗能够快速恢复CUMS诱导的synapsin I表达的区域性改变和抑郁样行为。这些结果提示慢性应激诱导的synapsin I区域性表达变化可能参与了抑郁症的发病，mifepristone治疗抑郁的机制可能与快速恢复应激诱导的海马突触可塑性变化有关（Neuropsychopharmacology 2007 )。

上述我们和他人的工作提示，脑内糖皮质激素受体、雌激素受体和雄激素受体，可能还有其它的受体都参与了CRH活性的调节。借鉴基因组学的研究思路，我们在随后的实验中同时观察了已报道的与抑郁症发病密切相关的16个基因的表达水平。 采用激光显微切割技术精确地分离抑郁症患者下丘脑室旁核，我们发现，在脑内调控CRH神经元活性的兴奋性和抑制性受体中至少有三对受体间存在平衡紊乱，即CRH受体1（CRHR1）与CRHR2，雌激素受体（ESR1）与雄激素受体（AR）, 盐皮质激素受体（MR）与糖皮质激素受体（GR）。根据上述发现，我们提出关于抑郁症发病的一种新观点，即“调控下丘脑CRH神经元活性的多组兴奋性和抑制性受体间的平衡紊乱可能是抑郁症发病的最后共同通路”（Mol Psychiatry 2008）。