神经科学研究所徐兴顺教授课题组在抑郁症表观遗传研究领域获得重大突破
时间: 2018-12-14 作者: 浏览次数: 1

      近日我校徐兴顺教授课题组与美国Emory大学金鹏教授课题组进行的一项国际合作项目在抑郁症表观遗传研究领域获得了重大突破,相关研究成果发表在了国际权威杂志Cell Reports上(Ten-eleven translocation proteins modulate the response to environmental stress in mice)。

 

      据世界卫生组织预测,到2020年,抑郁症将成为仅次于心血管疾病的人类第二大疾病杀手。迄今,越来越多的研究表明抑郁症是抑郁相关遗传基因与外界环境应激相互作用引发的,但外界环境应激如何诱发抑郁发作尚不清楚。外界环境改变引起的DNA修饰有很多种,其中研究最多是DNA甲基化修饰。DNA 羟甲基化修饰 (5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)是新近发现的具有去甲基化功能DNA修饰,同时也被认为是一种独立的表观遗传修饰,被称为DNA的第六类碱基,但其对抑郁行为调控作用尚不清楚。

      徐兴顺教授和美国Emory大学金鹏教授领导的科研团队对这一科学问题进行了研究探讨。研究首先发现外界环境刺激造成小鼠出现抑郁样行为并出现前额叶皮层DNA 5hmC修饰的显著下降。由于Tet酶是催化DNA 5hmC的限速酶,因此通过对Tet1和Tet2基因敲除小鼠进行行为学检测。奇怪的是两种基因敲除小鼠具有完全相反的抑郁样表型:Tet1基因敲除小鼠对外界刺激存在抵抗,不容易产生抑郁样行为,而Tet2基因敲除小鼠即使不予外界刺激也表现出明显抑郁样症状。进一步全基因5hmC修饰测序结果发现了很多抑郁表型相关的差异化5hmC修饰位点,而这些差异化5hmC修饰位点存在低氧诱导因子(HIF)的结合结构域。随后的免疫沉淀和CHIP-Seq证实在环境应激时Tet1酶能够增加对HIF1α的结合亲和力,进而HIF1α通过与HIF结合结构域的结合,引导Tet1酶调控抑郁相关基因的5hmC修饰动态变化,从而调控抑郁相关基因表达,最终影响了抑郁样行为表型。

      此项研究第一次揭示了Tet酶介导的抑郁表观遗传学机制,为抑郁症的治疗开辟了新的途径,并为早期快速诊断抑郁症寻找生物学标记物提供了新方向,具有重要的临床转化意义。徐兴顺教授是江苏省特聘医学专家、江苏省医学重点人才,长期致力于抑郁症和缺血性脑卒中的机制研究,先后主持多项国家自然科学基金和科技部重大研发计划项目并取得了丰硕科研成果。该研究就是受国家科技部重大研发计划政府间国际科技创新合作专项的资助,在中美两国政府间国际合作的框架下与美国Emory大学金鹏教授进行的科研合作。徐兴顺教授和金鹏教授也曾于2015年在《Human Molecular Genetics》杂志上发表共同通讯文章。在目前复杂中美关系的局势下,该国际合作项目进展顺利并取得突破成果,具有重要现实意义。

文章链接: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31837-0